Alternatieven voor antibiotica: aanpassing van fagen om bacteriële verdedigingsbarrières te overwinnen

Samenwerkende onderzoekers van het Universitair Medisch Centrum Utrecht en de Technische Universiteit Delft hebben financiering ontvangen van de Nederlandse Wetenschapsraad (NWO) om breder werkende bacteriofagen te ontwikkelen. Met behulp van deze aangepaste fagen willen onderzoekers bacteriële verdedigingsbarrières overwinnen, die een van de belangrijke mechanismen zijn bij bacteriële resistentie tegen bacteriofagen.

Bacteriofagen (“fagen”) zijn virussen die bacteriën kunnen doden en worden beschouwd als een veelbelovend alternatief voor de behandeling van antibioticaresistente bacteriële infecties. Ze hebben een hoge specificiteit voor hun gastheerbacteriën en kunnen vaak slechts één stam van een specifieke bacteriesoort infecteren. Dit maakt gerichte antibacteriële therapie mogelijk, waarbij bijwerkingen op commensale bacteriën worden weggelaten. Onlangs hebben onderzoekers van de TU Delft ontdekt dat klinische stammen verdedigingsmechanismen accumuleren om te voorkomen dat ze door fagen worden geëlimineerd. Bijvoorbeeld klinische stammen van de bacterie. Pseudomonas aeruginosa Ze beschikken over een diversiteit van meer dan 100 verschillende afweermechanismen, en een enkele stam kan er wel twintig in zijn genoom ophopen. Gelukkig ontwikkelden fagen een verscheidenheid aan tegenverdedigingsmechanismen. In dit project willen de onderzoekers deze tegenverdedigingsmechanismen combineren en een faag creëren die in staat is een breder scala aan bacteriestammen te infecteren met verschillende verdedigingsmechanismen. Deze uitbreiding van bacteriofaagactiviteit wordt beschouwd als een belangrijke stap in de klinische toepassing van faagtherapie.

Synergetische en innovatieve samenwerking

Het gecombineerde onderzoeksteam bestaat uit medisch microbioloog Pieter-Jan Haas MD PhD (Afdeling Medische Microbiologie, UMC Utrecht) en microbioloog prof. Stan Brouns PhD (Afdeling Bionanoscience, TU Delft). Pieter-Jan Haas is projectleider en verantwoordelijk voor de coördinatie en communicatie tussen academische onderzoekers. Twee postdocs (één in Utrecht en één in Delft) zullen voor een periode van 2 jaar aan het project worden toegewezen. Daarnaast is er bij het UMC Utrecht een onderzoekstechnicus (deels gefinancierd door deze subsidie ​​en opgeleid in faagtechnieken) beschikbaar om technische ondersteuning te bieden bij faagproductie, high-throughput assays, sequencing en bacteriële modificaties. Voor dit project is een bedrag van € 511.754 toegekend.

Kennis en hulpmiddelen op het gebied van faagafweersystemen en faagbiologie aan de TU Delft, gecombineerd met beschikbare leessystemen van de volgende generatie, gevoeligheidstesten en microbiologische genoombewerkingstools in een klinische setting bij het UMC Utrecht, creëren een unieke synergetische combinatie. De gecombineerde vaardigheden en kennis, de beschikbaarheid van klinisch relevante informatie. P. aeruginosa stammen bij het UMC Utrecht en fagen bij de TU Delft en de vertaling naar klinische toepassing maken deze partners uitstekende kandidaten voor een dergelijke inspanning.

Antimicrobiële resistentie aanpakken

Volgens de WHO vormt antimicrobiële resistentie (AMR) een mondiale bedreiging voor de gezondheid en ontwikkeling en vereist dringende multisectorale actie. De European Centers for Disease Control (ECDC) schat dat jaarlijks tot 35.000 mensen in Europa sterven aan antibioticaresistente infecties, een cijfer dat naar verwachting de komende decennia zal stijgen. Naast overlijden en invaliditeit leiden langdurige ziekten tot langere ziekenhuisverblijven, de behoefte aan duurdere medicijnen en hogere gezondheidszorgkosten. Zonder effectieve antimicrobiële middelen of alternatieven zou het succes van de moderne geneeskunde bij de behandeling van infecties, zelfs tijdens grote operaties en chemotherapie, een groter risico lopen.

Studiecoördinator Pieter-Jan Haas legt uit: “Het aanpakken van huidige en opkomende infectieziekten en antimicrobiële resistentie vereist alternatieven voor het antibioticagebruik, en faagtherapie heeft potentieel op dit gebied. De toenemende antimicrobiële resistentie en het beperkte aantal nieuwe antimicrobiële verbindingen hernieuwden de belangstelling voor het antibacteriële gebruik van fagen. Voordat bacteriofagen op grote schaal kunnen worden toegepast, hebben we meer klinische onderzoeken van hoge kwaliteit nodig die de werkzaamheid van fagen bij de behandeling van infecties aantonen. De eerste goed gecontroleerde onderzoeken waarbij fagen worden gebruikt om infecties te behandelen zijn gaande. Een dieper begrip van de interactie tussen faag en bacteriën en hoe bacteriën faaginfectie ontwijken is echter essentieel om de beste kandidaat-faag voor deze klinische onderzoeken te selecteren. We hopen dit project te starten en een reeks aangepaste bacteriofagen te ontwikkelen die een breed scala aan activiteiten tegen klinische ziekten verlenen. P. aeruginosa druk. Als dit lukt, kunnen de werkzaamheid en veiligheid van deze fagen in klinische onderzoeken worden onderzocht, bijvoorbeeld bij patiënten met P. aeruginosa implantaat-geassocieerde infecties.

NACTAR-programma

Hij Nieuwe antibacteriële verbindingen en therapieën die resistentie tegenwerken Het in 2017 gelanceerde NWO-programma (NACTAR) richt zich op onderzoek naar nieuwe bronnen en alternatieven voor antibiotica. Voor de call 2023 is samen met het ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport in totaal circa 1,6 miljoen euro beschikbaar gesteld. Met dit budget zijn vier onderzoeken geselecteerd waarin de werking van nieuwe antimicrobiële middelen en methoden gevalideerd wordt. Dit kan een belangrijke bijdrage leveren aan het genezen van ziekten veroorzaakt door bacteriën waartegen de huidige medicijnen en antibiotica niet meer werken.