Levensbedreigende lage bloedsuikerspiegel bij baby’s voorkomen met laserlicht: LightCure ontwikkelt innovatieve fototherapie voor zeldzame ziekten

3 juli 2024

Met bijna acht miljoen Europese subsidies gaat een internationaal consortium, gecoördineerd door het Radboudumc, onderzoeken of de zeldzame ziekte aangeboren hyperinsulinisme kan worden behandeld met innovatieve fototherapie.

“Het is een beangstigende ziekte voor baby’s en kinderen, die ook heel stressvol is voor ouders, familieleden en mensen om hen heen”, zegt Martin Gotthardt, hoogleraar Experimentele Nucleaire Geneeskunde aan het Radboud Universitair Medisch Centrum. Het karakteriseert de zeldzame ziekte congenitaal hyperinsulinisme (CHI), waarbij de bètacellen van de pancreas te veel insuline afscheiden. Het resultaat is te weinig suiker in het bloed (hypoglykemie, kortweg hypo genoemd), wat kan leiden tot zweten, trillen, hoofdpijn, honger, duizeligheid, wazig zien en hartkloppingen. Als hypoglykemie niet tijdig wordt onderkend – een groot risico voor baby’s die niet kunnen aangeven waar ze last van hebben – bestaat er zelfs een risico op epileptische aanvallen, bewustzijnsverlies, blijvende hersenbeschadiging of overlijden. Bij 25 tot 50 procent van de baby’s met aangeboren CHI wordt de diagnose (te) laat gesteld, waardoor er voor de rest van hun leven hersenbeschadiging ontstaat, zoals een verstandelijke beperking of hersenverlamming.

Acht miljoen euro

Gotthardt, zijn collega Sanne van Lith en een internationaal consortium ontvingen onlangs een subsidie ​​van €8 miljoen om te onderzoeken of de ziekte behandeld kan worden. Gotthardt: “We hebben het dus over de diffuse vorm van de ziekte, niet over de focale vorm. In de focale vorm komen alle pathogene bètacellen samen om een ​​cluster te vormen. Deze kunnen in principe via een complexe chirurgische ingreep worden verwijderd. In de diffuse vorm zitten pathogene bètacellen overal in de pancreas en is een operatie geen optie. Soms kunnen medicijnen de problemen verlichten, maar vaak werkt geen enkele behandeling. “Met het LightCure-project proberen we een compleet nieuwe therapie voor deze groep kinderen te ontwikkelen.”

Bètacellen in de afbeelding.

Tientallen jaren van fundamenteel onderzoek gingen aan dit project vooraf. De belangrijke vraag is immers: hoe kunnen we de bètacellen, verspreid over de alvleesklier, visualiseren? Als onderdeel van onderzoek naar diabetes, waarbij bètacellen heel weinig insuline afscheiden en gedeeltelijk verdwijnen, ontwikkelde Gotthardt een marker die bètacellen veel duidelijker dan ooit tevoren visualiseert. Deze tracer bestaat uit een klein eiwit, exendine, dat zich heel specifiek bindt aan een uitsteeksel, een receptor op de bètacel. Gotthardt: “Door aan dat exendine een radioactieve stof te koppelen, kregen we een heel goed beeld van de verdeling van bètacellen in de pancreas. “Die precieze beelden vormden de basis voor de volgende stap.”

Dubbele beveiliging

Als exendine heel specifiek naar bètacellen gaat, kun je ze ook gebruiken om daar medicijnen af ​​te leveren. Van Lith: “Wij gebruiken geen medicijn, maar een lichtgevoelige stof die op zichzelf geen biologische werking heeft. Dit verandert direct wanneer de stof wordt belicht met laserlicht van een bepaalde golflengte. Er worden dan zuurstofradicalen gevormd die alleen de cellen waaraan de lichtgevoelige stof vastzit beschadigen of vernietigen, terwijl de omringende cellen intact blijven. We hebben dit proces nu op muizen getest en vooral daar werkt het goed. In werkelijkheid is het een dubbel veilige therapie, waarbij exendine eerst bètacellen selecteert en de lichtgevoelige stof pas wordt geactiveerd na lokale bestraling met laserlicht. Samen met andere ziekenhuizen, onderzoeksinstellingen, bedrijven en de Amerikaanse patiëntenvereniging willen we met dit LightCure-project de stap zetten naar een effectieve therapie bij de mens.”

Eerst de insulinenomen

Bij de ontwikkeling van de therapie zullen we ons in de eerste plaats richten op insulinemen bij volwassenen. Dit zijn neuro-endocriene tumoren in de alvleesklier die ook te veel insuline produceren, vergelijkbaar met CHI bij baby’s. Van Lith: “Het zijn meestal goedaardige tumoren die operatief worden verwijderd. We hebben de methode eerst getest op geëxtraheerde insulinenomen, dat wil zeggen buiten het lichaam. Als alles verloopt zoals verwacht, kunnen we de insulineomen in het lichaam met een laser belichten en de resultaten zien. Parallel onderzoeken wij ook wat de juiste dosis van de behandeling moet zijn, omdat een effectieve behandeling zonder ongewenste schade gewenst is. Het is dus erg belangrijk om de optimale dosering te bepalen. Daarnaast monitoren we ook voortdurend of de behandeling gepaard gaat met toxische effecten op het lichaam.”

In het lichaam, buiten de alvleesklier

Het laserlicht dringt ongeveer 1 centimeter diep door in menselijk weefsel. Dat kan ook aanpassingen vereisen aan endoscopische hulpmiddelen om insulineomen en overactieve bètacellen in het lichaam te verlichten. Gotthardt: “Bij volwassenen betekent dit waarschijnlijk dat we met een laserendoscoop toegang moeten krijgen tot de alvleesklier. Bij baby’s is de alvleesklier nog zo ontzettend klein dat we waarschijnlijk overal kunnen komen als we net buiten de alvleesklier licht laten schijnen. Maar dit maakt ook deel uit van dit omvangrijke project, dat zes jaar zal duren.”

Innovatieve aanpak

Lichtgevoelige therapie wordt al enige tijd gebruikt, maar vooral bij huidaandoeningen. “Maar het werkt eigenlijk heel anders dan de aanpak die we momenteel volgen”, zegt Gotthardt. “Bij huidaandoeningen zijn stoffen betrokken die door het hele lichaam terechtkomen en vaak veel bijwerkingen hebben. We werken met een stof die precies daar terechtkomt waar behandeling nodig is en bepalen vervolgens met laserlicht precies waar en wanneer die stof geactiveerd wordt. Dit is echt een heel andere vorm van fototherapie. “Het is nog nooit eerder op deze manier gedaan voor CHI.”

Een platform voor vele andere behandelingen.

Met de ontwikkeling van deze fototherapie voor CHI komen er ook behandelingen voor andere aandoeningen in opkomst. Van Lith: “In werkelijkheid is het een nieuw platform voor veel meer behandelingen, omdat er gevarieerd kan worden met stoffen die zich selectief binden aan de cellen die je wilt behandelen. Daarnaast kunt u diverse lichtgevoelige stoffen gebruiken om een ​​optimaal behandeleffect te verkrijgen. Op dit laatste punt werken we al nauw samen met Dennis Löwik van de Radboud Universiteit. We ontwikkelen momenteel vergelijkbare fototherapieën voor pancreaskanker en prostaatkanker. Met het LightCure-project willen we aantonen dat deze aanpak echt werkt. moet er één zijn proof-of-concept dat congenitaal hyperinsulinisme op deze manier effectief kan worden behandeld.”

Snellere diagnose en psychosociale gevolgen.

In het kader van het project werken we ook samen met patiëntenvereniging CHII aan het verspreiden van kennis en het vergroten van de alertheid over de ziekte in de gezondheidszorg, zodat de diagnose eerder kan worden gesteld. Gotthardt: “We gaan ook wetenschappelijk onderzoek doen naar de psychosociale gevolgen van de ziekte ziektelast voor patiënten en families, een vrijwel onontgonnen gebied. De patiëntenvereniging Congenital Hyperinsulinism International, volwaardig partner in het project, heeft al een database aangelegd voor onderzoek naar de ziekte waarin alle getroffen kinderen zijn opgenomen. Wij ondersteunen de verdere uitbreiding ervan via het LightCure-project.”

­­­­­­­­­­­­

Hij LightCure-consortium bestaat uit Radboud Universitair Medisch Centrum, Erasmus MC, Charité Universitaetsmedizin Berlin, Hochschule für Angewandte Wissenschaften Hamburg, Medizinische Universitaet Wien, piCHEM Forschungs- und Entwicklungs GmbH Oostenrijk, TRACER Europe BV, Patient Association CHII (Congenital Hyperinsulinism International, USA.), Queen Mary Universiteit van Londen, Great Ormond Street Hospital for Children, University College London en Radboud Universiteit