Chemici van de Universiteit Utrecht slagen erin individuele moleculen te wegen

Door laboratoriumapparatuur aan te passen, slaagde een groep scheikundigen erin individuele moleculen met ongekende precisie te wegen. Die precisie is vergelijkbaar met het verschil in gewicht als een suikerkristal wordt toegevoegd aan een pakje suiker van één kilogram. Deze extra precisie zou nuttig kunnen zijn bij de productie van vaccins en gentherapieën. Het team publiceerde hun resultaten op 5 maart in het tijdschrift Nature Methods.

Een team van scheikundigen, onder leiding van prof. dr. Albert Heck, brengt een revolutie teweeg in de analyse en het begrip van moleculen. Door slimme aanpassingen te maken aan bestaande meetapparatuur konden ze individuele moleculen veel langer vasthouden en observeren. Dankzij deze duizendvoudig langere observatietijd konden ze de moleculen gedetailleerder bestuderen en meer te weten komen over hun samenstelling.
Deze nauwkeurigheid komt overeen met het kunnen meten van een massaverschil van één op een miljoen. Heck vergelijkt het met een pakje suiker. “De nauwkeurigheid is zo groot alsof je die zou kunnen meten door een suikerkristal toe te voegen aan een pakje suiker van 1 kilogram.”

Vervormd beeld
Traditioneel meten scheikundigen de structuur en samenstelling van moleculen met een techniek die massaspectrometrie wordt genoemd. Hierdoor kunnen ze de massa van moleculen met grote precisie in kaart brengen, maar het nadeel is dat deze techniek altijd veel moleculen tegelijk onderzoekt: enkele miljoenen. Dit maakt analyse van grote moleculen lastig, omdat ze in een meetopstelling met elkaar interacteren. Dit geeft een vertekend beeld van hoe ze daadwerkelijk werken.

duizend keer meer
Daarom hebben scheikundigen een nieuwe methode ontwikkeld waarbij individuele moleculen worden opgesloten in een ‘cel’ waarin ze heel snel ronddraaien. Die cel zit in een apparaat dat Orbitrap heet. Door te meten hoe het molecuul gedurende een zeer lange tijd ronddraait, kunnen onderzoekers precies de massa en samenstelling ervan afleiden.
Doorgaans maakt deze methode het mogelijk om moleculen slechts gedurende een zeer korte tijd te onderzoeken, doorgaans slechts 25 milliseconden. Heck en zijn collega’s bedachten een manier om meetgegevens sneller en beter te verwerken, buiten het apparaat om. Hierdoor konden ze individuele moleculen duizend keer meer onderzoeken en de analysetijd verlengen tot 25 seconden.

langdurige zwaai
Om te begrijpen wat deze vooruitgang betekent, kun je het vergelijken met schommelen. Stel je voor dat je op een schommel zit en heen en weer gaat. Hoe meer jij fluctueert, hoe nauwkeuriger een ander kan bepalen hoe vaak jij fluctueert en wat dat over jou zegt. Op dezelfde manier kunnen scheikundigen meer over moleculen leren als ze ze over een langere periode kunnen bestuderen. Door de spin over een langere periode te bestuderen, kunnen ze de spinfrequentie van het molecuul veel gedetailleerder bepalen en daaruit afleiden hoe het molecuul is opgebouwd.

Verbetering van gentherapie
Dat het nu mogelijk is om grote moleculen zo nauwkeurig te meten, is op veel vlakken goed nieuws, zegt Heck. Een voorbeeld is de productie van macromoleculen voor medische toepassing, zoals virussen die worden gebruikt bij gentherapie. Deze virussen zijn uitgerust met een menselijk gen dat onjuiste genen in het DNA van patiënten met een genetische aandoening vervangt.
De nieuwe methode kan ontwikkelaars van gentherapie helpen hun productie nauwkeuriger en efficiënter te maken.
Heck: “Ontwikkelaars van gentherapievirussen kunnen tot nu toe niet eenvoudig meten of een virus daadwerkelijk het gen bevat dat het wil overbrengen. Met de huidige productiemethoden is het waarschijnlijk dat slechts 1 tot 2 procent van de gentherapievirussen kan worden uitgerust met het gewenste gen. “Dit kan betekenen dat sommige van de therapeutische virussen die bij een patiënt worden geïntroduceerd geen effect hebben.”

Nauwkeuriger en efficiënter
Het verschil tussen een ‘leeg’ en een ‘vol’ virusmolecuul is met standaard meetapparatuur lastig te meten. Maar als ontwikkelaars van gentherapie dat verschil kunnen meten, kunnen ze hun productielijnen efficiënter maken. Heck wijst erop dat sommige gentherapieprocessen al snel een miljoen euro per behandeling kunnen kosten en dat een efficiëntere productie dus ook belangrijke positieve gevolgen kan hebben.

Samenwerking
In deze studie werkte het team van Heck nauw samen met onderzoekers van technologiebedrijven Spectroswiss en Thermo Fisher Scientific. Het onderzoek werd mede gefinancierd door de Spinozapremie die Heck ontving van de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO). De Spinozapremie is de hoogste wetenschappelijke onderscheiding in Nederland.